Paper review | Association between left atrial volume index and infarct volume in patients with ischemic stroke

1. Introduction 

• 뇌졸중은 전 세계적으로 주요한 발병 및 사망 원인 중 하나임.
• 기전 (mechanism) 이 알려지지 않은 뇌졸중, 즉 원인 불명 색전 뇌졸중 (embolic stroke of undetermined source, ESUS) 는 잠복 심장 색전증 (occult cardiac embolish) 이 흔한 기전으로 여겨짐.
• 심방세동 (atrial fibrillation) 환자가 오랫동안 뇌졸중 위험이 증가하는 것으로 알려져 있었지만, 심방세동이 없는 심방병증 (atrial myopathy) 도 심장 색전증 (cardiac embolism) 및 뇌졸중의 잠재적 원인으로 인식되고 있음. 
• 좌심방 용적 지수 (left atrial volume index, LAVI) 는 심방병증의 지표 (one marker of atrial myopathy) 중 하나로, 이전 연구에서 뇌졸중 위험과 연관이 있음을 보여주었음.
  -> LAVI의 중요성은 심방세동의 발병 예측 능력에 있으며, 이는 특히 ESUS 환자에게 중요함. 

2. Methods 

2.1. Design 

• Cornell AcutE Stroke Academic Registry (CAESAR)의 데이터를 사용한 단면 연구 (cross-sectional study) 임. 
• Weill Cornell Medical College의 기관 검토 위원회에서 승인되었음.

2.2. Patient population 

• 급성 뇌졸중으로 New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center에 입원한 모든 환자는 American Heart Association의 Get With The Guidelines (GWTG) - Stroke 등록부에 전향적으로 등록되었음.
• 인구통계학적 정보, 혈관 위험 요인 및 동반 질환, 뇌졸중 중증도, 병원 내 치료 및 결과에 대한 데이터를 전향적으로 수집함.
• CAESAR는 GWTG 데이터와 임상, 실험실 및 방사선 데이터를 결합하였음.
• Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) 분류와 원인 불명 색전 뇌졸중 (ESUS) 에 대한 합의 정의에 따라 원인을 판별하였음.
• 2011년부터 2016년까지 CAESAR에 등록된 허혈성 뇌졸중 환자를 포함했으며, 알려진 원인으로 하위 분류된 환자는 제외하였음. 뇌경색 부피와 LAVI 측정값 모두가 있는 환자를 포함했음. 

2.3. Measurements 

• (The exposure variable - LAVI) left atrial volume index (LAVI) measured during 심초음파 검사 (transthoracic echocardiography, TTE)  심장초음파 이미지 관리 시스템(Xcelera, Philips Healthcare) 에서 Microsoft SQL 서버로 직접 가져와 CAESAR 등록부에 통합되었음. LAVI 측정이 있는 여러 TTE가 있는 환자의 경우, the index stroke 과 가장 가까운 시점에 수행된 연구를 포함했음. LAVI 측정값이 <10 또는 >125 mL/m로 기준을 설정하고 분석을 시작하기 전에 검증했음.
• (Brain infarcts on diffusion-weighted images) 뇌경색은 수동으로 분할되었으며, 3D Slicer를 통해 뇌경색 부피가 생성되었음. 신경해부학에 대한 사전 지식을 가진 두 명의 의과대학 학생이 DICOM 데이터베이스에서 DWI 이미지를 Slicer에 독립적으로 로드했음.
  1) 측두엽 소뇌의 확산 인공물  (Temporal lobe and cerebellar diffusion artifacts) 은 분할 과정에서 신중히 피했음. 뇌경색의 영역 배분은 뇌의 혈액 공급 영역에 기반하여 오른쪽 전두엽 (right anterior), 왼쪽 전두엽 (left anterior) 또는 후두 순환(posterior circulation) 으로 분류했음.
  2) 양측 전두엽 순환 뇌경색 및 전두엽과 후두 순환 모두 (bilateral anterior circulation infarctions and those involving both the anterior and posterior circulations) 를 포함하는 경우, 각 영역의 DWI 고강도 병변을 개별적으로 분할했음.
  

  

2.4 Statisitcal analysis 

• 환자 집단 (patient cohorts) 을 특성화하기 위해 기술 통계 (descriptive statistics) 를 사용.
• 기술적 목적 (descriptive purposes) 을 위해 LAVI의 평균값을 기준으로 범주화했음.
  - 좌심방 비대 (Left atrial enlargement) 는 LAVI ≥ 34 mL/m² 로 정의.
• 뇌경색 부피는 데이터를 정규화하기 위해 자연 로그 변환.
• 연속 측정 (continuous measures) 으로서 뇌경색 부피와 LAVI 간의 연관성은 선형 회귀 분석을 통해 검토되었음.
  - 인구통계학적 변수 및 혈관 동반 질환에 대해 조정되었음.
  - 모델의 공변량으로는 나이, 성별, 인종, 심방세동, 심부전, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 및 판막 질환이 포함
  - 민감도 분석 (Sensitivity analysis) 에서는 좌심실 박출률 (left ventricular ejection fraction) 을 추가로 조정함. 
  - 분석은 Stata/MP, 버전 15.1 (Stata Corp, TX)을 사용하여 수행되었음. (p-value = 0.05)

3. Results 

• 2,945명의 CAESAR 환자 중 1,524명이 LAVI 측정값을 보유.하고 있었으며, 이 중 545명(18.5%)이 전체 뇌경색 부피도 측정되었음.
• 이 환자들 중 68명은 대동맥 동맥경화증 (large-artery atherosclerosis) 으로 인한 뇌졸중, 154명은 심장색전증 (cardioembolism), 54명은 소혈관 폐쇄 (small-vessel occlusion), 31명은 다른 원인으로 인한 뇌졸중이었으며, 238명은 원인 불명 뇌졸중이었음.
• 평균 LAVI는 36.1 [표준 편차(SD), 16.2] mL/m²였고, 중앙값 뇌경색 부피는 1.9 [사분위 범위(IQR), 0.4–10.7] mm³였. 좌심방 크기의 중등도 이상 기준으로 설정된 임계값은 34 mL/m²이었음.
  

  

• (TOAST 에 따른 뇌경색 부피) 일반적으로 cardioembolic strokes 은 큰 뇌경색 부피, small-vessel occlusion 은 훨씬 작은 뇌경색과 관련. 
  

  

• (unadjusted univariate linear regression model) 뇌경색 부피가 클수록 LAVI 와 유의미한 연관성이 있음을 발견함. LAVI 가 1mL/m2 증가할 때마다 전체 뇌경색 부피가 1.8% 증가했음. 
• (multivariate regression model) 인구통계학적 변수와 동반 질환을 조정한 후, LAVI 가 1mL/m2 증가할 때 ㄴ전체 뇌경색 부피가 2.1% 증가했음. 
• (sensitivity analysis) 좌심실 박출률 (left ventricular ejection fraction) 추가로 조정하였음. 유의미한 연관성이 없었음. (p-value = 0.077)

  

3. Results

• 최근까지 심방 심장병증 (atrial cardiopathy*) 의 구조적인 원인 (i.e., fibrosis, atrial remodeling) 이 atrial fibrillation ** 의 발병과 관련이 있다고 밝혀져 왔음. 또한, LAVI 는 ESUS 환자에서 atrial fibrillation 을 감지하는 데 독립적으로 연관된 것으로 나타났음.*** 따라서 atrial cardiopathy 은 atrial fibrillation 발생 전 embolic stroke 를 초래할 수 있으며 원인 불명의 잠재적 원인 (potential cause of cryptogenic stroke) 을 밝히는 것일 수 있음.
• 좌심방 비대 (left atrial enlargement) 와 같은 측정치는 atrial cardiopathy 진단에 유망하며, DOAC 요법의 시작을 통해 뇌졸중의 이차 예방을 안내할 수 있음. 
• 본 연구는 좌심방 용적과 뇌경색 부피 간의 새로운 연관성을 제시하며, 다른 알려진 혈관 동반 질환과 독립적인 연관성을 보여줌. 이러한 발견은 심방 심장병증이 심방세동과는 독립적으로 embolic stroke 을 초래할 수 있으며, 이는 더 심각한 뇌졸중과 더 큰 뇌경색 부피와 연관이 있을 수 있음을 시사함. 

3.1. Limitations 

• 단면적 연구 디자인 (cross-sectional study) 은 가장 주목할 만한 역인 (reverse causation) 과 같은 편향을 초래할 수 있음. 큰 뇌경색 부피를 가진 환자들이 나중에 좌심방 확장을 경험할 수 있으며, 이는 신경심장기전 등을 통해 발생할 수 있음. 
• left atrial volume 이 크고 brain infarct volume 가 큰 것을 설명할 수 있는 허약/노쇠 (frailty) 같은 공통 요인으로 인한 잔여 혼란 (residual confounding) 이 있을 수 있음.
• atrial fibrillation 은 cardiopathy 및 결과적인 left atrial enlargement 와 강한 연관이 있음. atrial fibrillation 유병률은 32.2%이며,  left atrial enlargement  그룹에서는 27%였음. 향후 연구에서는 현재의 동성 리듬 (current sinus rhythm) 을 가진 환자에서  left atrial enlargement  의 영향을 조사해야 함.
• left atrial volume 이 atrial cardiopathy 의 이상적인 또는 포괄적인 측정치가 아닐 수 있으며, 보다 정밀한 노출 변수가 연관성의 더 신뢰할 수 있는 추정을 가져왔을 수 있음.
• 관찰 연구의 특성상 LAVI와 brain infarct volume 간의 인과적 연관성을 확립할 수 있는 능력이 부족함. 상관관계가 발견되었지만, 이는 LAVI가 증가한 환자들이 더 큰 brain infarct volume 를 보인다는 것을 반드시 증명하지는 않음.
• 후향적 연구에서 일반적으로 발생할 수 있는 회상 편향 (recall bias) 과 특정 데이터 수집 (obstructive sleep apnea and large-vessel occlusion status) 에 대한 통제 부족이라는 제한점을 가짐.
• 표본 크기가 상대적으로 작고 단일 센터의 환자들로 제한되어 있어 결과의 일반화 가능성을 제한함. 

따라서, 본 연구는  atrial fibrillation 과 독립적으로 left atrial volume 과 brain infarct volume 간의 연관성을 발견함. 이러한 발견은 atrial cardiopathy 이 atrial fibrillation 과는 독립적으로 cardioembolic stroke 과 연관이 있을 수 있다는 가설과 일치함. 

 

* atrial cardiopathy : 심방 심장병증.

** atrial fibrillation : 심방세동. 
*** 독립적으로 연관 : 두 변수 간의 관계가 다른 변수들의 영향을 받지 않고 유지됨. 

https://www.medicalnewstoday.com/articles/323621